Powdwr Elafibranor (GFT505) - Yr Astudiaeth Triniaeth Newydd ar gyfer Triniaeth NASH

Beth yw Elafibranor (GFT505)?

Powdr Elafibranor (GFT505) (923978-27 2-), yn gyffur arbrofol y mae ei ymchwil yn dal i fynd rhagddo. Yn bennaf, mae ei astudiaeth a'i ddatblygiad gan Genfit yn seiliedig ar effeithiolrwydd Elafibranor (GFT505) powdr (923978-27-2) wrth ymladd afiechydon fel clefyd yr afu brasterog di-alcohol, dyslipidemia, ymwrthedd i inswlin, a diabetes.

 

Mecanwaith gweithredu Elafibranor (GFT505)

Mae powdr Elafibranor (GFT505) yn driniaeth lafar sy'n gweithio ar y tri isdeip PPAR. Maent yn cynnwys PPARa, PPARd, a PPARg. Fodd bynnag, mae'n gweithredu'n bennaf ar PPARa.

Mae mecanwaith gweithredu Elafibranor yn gymhleth gan ei fod yn recriwtio cofactorau i'r derbynnydd niwclear yn wahanol. O ganlyniad, mae hyn yn arwain at reoleiddio gwahaniaethol genynnau yn ogystal â'r effaith fiolegol.

Mae powdr Elafibranor (GFT505) yn gallu nodi a phroffilio gweithgaredd y modulator derbynnydd niwclear dethol (SNuRMs). O ganlyniad, mae'n cynnig gwell effeithlonrwydd gyda llai o sgîl-effeithiau.

Mae'r moleciwlau amlfodd a phwripotent wedi profi i fod yn effeithiol wrth ymladd amodau amrywiol. Maent yn cynnwys ymwrthedd i inswlin a diabetes, llid, gordewdra, a thriad lipid, sy'n cael ei nodweddu gan gynnydd mewn colesterol HDL a gostwng colesterol a thriglyseridau LDL.

Y gwahaniaeth rhwng mecanwaith gweithredu Elafibranor a mecanwaith cyfansoddion eraill sy'n targedu PPARs yn NASH (steatohepatitis di-alcohol) yw'r ffaith nad yw'n arddangos unrhyw weithgaredd PPARy ffarmacolegol.

O ganlyniad, Elafibranor nid yw defnyddwyr yn profi sgîl-effeithiau diangen sy'n gysylltiedig ag actifadu PPARy. Mae sgîl-effeithiau o'r fath yn cynnwys; cadw hylif, edema, ac ennill pwysau i gyd sy'n cynyddu'r risg o ddioddef o fethiant y galon.

 

Elafibranor (GFT505) ar gyfer astudiaeth triniaeth Nash

NASH (steatohepatitis di-alcohol) yn glefyd yr afu sy'n arwain at lid a dirywiad yr hepatocytes ynghyd â chronni braster sydd hefyd yn cael ei alw'n ddefnynnau lipid. Fel arfer, rhai cyflyrau iechyd fel syndrom metabolig, diabetes math 2, a gordewdra yw prif achos steatohepatitis di-alcohol (NASH), a chlefyd afu brasterog afreolaidd (NAFLD).

 

 

Heddiw, mae llawer o bobl yn dioddef o'r afiechyd marwol hwn. Y rhan frawychus amdano yw y gallai arwain at sirosis, cyflwr sy'n golygu nad yw'r afu yn gallu gweithredu. Gallai hefyd symud ymlaen i ganser yr afu ac mewn rhai achosion, achosi marwolaeth.

Y newyddion trist am NASH (steatohepatitis di-alcohol) yw nad yw'n dewis yr oedran ac yn parhau i effeithio ar bawb. Yn waeth byth, gallai arwyddion y clefyd fod yn anghymesur, ac efallai na fydd rhywun byth yn gwybod eu bod yn dioddef o'r afiechyd nes iddo ddatblygu'n ddiweddarach.

Y creithio a'r llid a ddaeth yn sgil NASH (steatohepatitis di-alcohol) gallai hefyd arwain at gymhlethdodau cardiaidd ac ysgyfaint. Gyda llawer o bobl bellach yn dioddef o'r cyflwr hwn sy'n tarddu o glefyd afu brasterog di-alcohol, mae ymchwilwyr yn chwilio am opsiynau triniaeth heblaw trawsblaniad afu.

Un o'r cyffuriau sy'n cael eu hastudio ar gyfer triniaeth NASH yw powdr Elafibranor (GFT505) (923978-27-2). Hyd yn hyn, mae wedi dangos ei fod yn achosi effeithiau cadarnhaol ar ddau brif nodwedd y clefyd, hy balŵn a llid. Yr harddwch ag ef yw ei fod yn oddefadwy iawn ac anaml y bydd yn gwneud i un ddioddef o unrhyw sgîl-effeithiau. Am y rheswm hwn mae Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD wedi rhoi dynodiad llwybr cyflym i'r cyffur hwn Triniaeth NASH.

Ar hyn o bryd, mae powdr Elafibranor (GFT505) mewn treial clinigol Cam 3, a alwyd hefyd yn RESOLVE IT.

RESOLVE-IT

Mae'n astudiaeth fyd-eang a ddechreuodd yn chwarter cyntaf 2016, sydd ar hap, wedi'i reoli gan placebo yng nghymhareb 2: 1 a dwbl-ddall. Y cleifion sy'n ymwneud â'r astudiaeth hon yw'r rhai sy'n dioddef o gamau NASH (NAS> = 4) a ffibrosis (F2 neu F3 lle mae'r niwed i'r afu eisoes yn nodedig. Trwy gydol yr astudiaeth, bydd y cleifion naill ai'n cael dos Elafibranor (GFT505) 120mg neu blasebo unwaith bob dydd.

Bydd y mil gyntaf o gleifion i gael eu cofrestru yn helpu i ddangos a oes modd trin NASH ag Elafibranor (GFT505) heb waethygu ffibrosis o'i gymharu â'r rhai sy'n cael eu trin â plasebo.

Cofrestrwyd y garfan gyntaf ym mis Ebrill 2018, a bydd y dadansoddiad o'r canlyniadau yn cael ei adrodd ddiwedd 2019. Bydd y data yr adroddir arno yn penderfynu a yw Elafibranor yn cael ei gymeradwyo gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r UD fel y caiff gymeradwyaeth amodol gan Asiantaeth Meddyginiaethau Ewrop, wel a elwir yn LCA erbyn 2020.

Aeth yr astudiaeth gam ymlaen ym mis Rhagfyr 2018 pan gymeradwyodd y Bwrdd Monitro Diogelwch Data (DSMB) barhad y treial heb unrhyw newid. Roedd hynny ar ôl adolygiad a gynlluniwyd ymlaen llaw ar y data diogelwch a wnaed ar ôl deng mis ar hugain.

 

 

Canlyniadau ar gyfer yr astudiaethau preclinig a chlinigol blaenorol yn y driniaeth ar gyfer NASH

Mae effeithiolrwydd a diogelwchElafibranor mewn triniaeth NASH wedi'u gwerthuso yn y gorffennol trwy fodelau afiechyd lluosog. Yn y 5 cam 2a, cynhaliwyd treialon amrywiol ar wahanol boblogaethau o gleifion sy'n dioddef o glefyd metabolig. Roedd yn cynnwys y rhai â diabetes math 2 neu gyn-diabetes a dyslipidemia atherogenig. Yn ystod yr astudiaeth, gwelwyd bod Elafibranor yn hyrwyddo;

• Llai o risg o ddioddef o faterion cardiofasgwlaidd
• Llai o farcwyr anaf i'r afu
• Priodweddau gwrthlidiol
• Mwy o sensitifrwydd inswlin
• Homeostasis glwcos
• Proffil lipid cardioprotective.

Y treial cam 2b a lansiwyd yn 2012 oedd y treial ymyrraeth mwyaf a'r astudiaeth ryngwladol go iawn gyntaf i gael ei gwneud ar NASH. Dyna pryd y llwyddodd Elafibranor i gyrraedd y pwynt olaf a argymhellir gan yr FDA o “Benderfyniad NASH heb waethygu Ffibrosis.“ Dyna oedd y prif bwynt terfynol ar gyfer y treial cam 3 byd-eang sy'n dal i fynd rhagddo.

Gwelwyd bod cleifion a gafodd driniaeth NASH gydag Elafibranor yn nodi gwelliant yn y marcwyr camweithrediad yr afu fel ALP, GGT, ac ALT. Trwy werthuso'r pwyntiau terfyn eilaidd, gwelwyd bod dos Elafibranor (GFT505) 120mg yn rhoi effeithiau therapiwtig ar y ffactorau risg cardiometabolig sy'n gysylltiedig â NASH, Roeddent yn cynnwys;

• Effeithiau gwrthlidiol
• Gwelliant mewn sensitifrwydd inswlin a metaboledd glwcos mewn cleifion sydd â diabetes
• Gwella lefelau lipoproteinau a lipidau plasma.

Effeithiolrwydd Elafibranor wrth drin NASH pediatreg

Mae'r gyfradd y mae plant yn dioddef o ordewdra wedi cynyddu'n sylweddol, sy'n golygu ei bod yn bryder iechyd cynyddol. Mewn astudiaeth a wnaed yn 2016, arsylwyd ar hynny NAFLD(clefyd yr afu brasterog di-alcohol) yn effeithio ar oddeutu 10-20% o'r boblogaeth bediatreg. Dangosodd ymhellach mai NAFLD pediatreg fyddai prif achos methiant yr afu, patholeg yr afu, yn ogystal â mewnblannu afu mewn plant a phobl ifanc.

Ym mis Ionawr 2018 lansiwyd rhaglen bediatreg NASH yn swyddogol gan gofio mai Elafibranor yw’r unig gyffur sydd wedi profi i fod yn effeithiol wrth drin NASH mewn oedolion ac mae yn y cam datblygu wrth drin plant.

A ellir defnyddio Elafibranor ynghyd â chyffuriau eraill mewn triniaeth NASH?

Mae eisoes yn amlwg bod Elafibranor yn effeithiol wrth drin NASH pan gaiff ei ddefnyddio ar ei ben ei hun. Fodd bynnag, oherwydd cymhlethdod y salwch, gellid ei ddefnyddio ynghyd â chyffuriau eraill wrth reoli ffibrosis yr afu, NASH, a'u cyd-afiachusrwydd.

 

Elafibranor (GFT505) defnyddiau eraill

Mewn triniaeth clefyd cholstasis

Mae colestasis yn gyflwr a achosir gan y nam wrth ffurfio bustl a'i llif trwy'r goden fustl a'r dwodenwm. Gallai arwain at waethygu clefyd systemig a chlefyd yr afu, methiant yr afu, a hyd yn oed yr angen am drawsblannu afu. Dangosodd astudiaeth glinigol a wnaed fod powdr Elafibranor (GFT505) yn lleihau'r marcwyr biocemegol yn y plasma ac felly'n profi y gall fod yn ddefnyddiol wrth drin clefyd cholestasis.

Diabetes

Mae diabetes yn gyflwr sy'n cael ei achosi trwy gael gormod o siwgr neu glwcos yn y gwaed. Mae'n effeithio ar oddeutu pedwar can miliwn o bobl yn fyd-eang. Mae un yn datblygu diabetes math 2 unwaith na fydd eu corff yn gallu cynhyrchu a defnyddio inswlin yn normal.

Mae ymchwil a wnaed ar elafibranor yn dangos ei fod yn lleihau dilyniant diabetes math 2 mewn dwy ffordd. Yr un cyntaf yw trwy wella metaboledd glwcos yn y corff.

Mae hefyd yn gwella sensitifrwydd inswlin yn y cyhyrau a'r meinweoedd ymylol.

 

 

Casgliad

Daw astudiaeth Elafibranor fel newyddion da i unrhyw un sy'n dioddef o NASH. Ar ôl cael eu rhoi ar lafar i fwy nag wyth gant o gleifion hyd yma a dangos ei fod yn ddefnyddiol, mae gobaith na fydd yn rhaid i bobl gael trawsblaniad iau mwyach.

Doedd dim Rhyngweithiadau cyffuriau Elafibranor wedi'i ganfod â sitagliptin, simvastatin, neu warfarin, sy'n dangos y gellid ei ddefnyddio ynghyd â chyffuriau eraill yn ddiogel. Mae Elafibranor yn cael ei oddef yn dda yn y corff ac nid yw'n dangos unrhyw sgîl-effeithiau.

 

cyfeiriadau

1. Dulliau Ymchwil Cyfieithiadol mewn Diabetes, Gordewdra, a Braster Nonalcoholig, wedi'i olygu gan Andrew J. Krentz, Christian Weyer, Marcus Hompesch, Springer Nature, tudalen 261
2. PPARs mewn Metabolaeth Ynni Cellog a - Chorff Cyflawn wedi'i olygu gan Walter Wahli, Rachel Tee, 457-470
3. Gordewdra a Gastroenteroleg, Rhifyn o Glinigau Gastroenteroleg y Gogledd, Octavia Pickett-Blakely, Linda A. Lee, tudalen 1414-1420